A randomized phase 3 trial of paclitaxel (P) plus carboplatin (C) versus paclitaxel plus ifosfamide (I) in chemotherapy-naive patients with stage I-IV, persistent or recurrent carcinosarcoma of the uterus or ovary: An NRG oncology trial.
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Efeitos Adversos de Imunoterapia

Por Cecília Arraes

mceciliaq@hotmail.com

 A imunoterapia moderna vem revolucionando o tratamento do Câncer desde a incorporação na prática clínica em meados de 2013, dos inibidores de checkpoint (ICP). Até o presente momento, cinco drogas – dois inibidores de PD-1 (Nivolumabe e Pembrolizumabe) e 03 inibidores de PD-L1 (Durvalumabe, Atezolizumabe, Avelumabe) têm suas indicações ampliadas ano após ano, com crescente número de paciente em uso neste momento.

Essas drogas trabalham bloqueando alvos em linfócitos e no tumor que estavam inibindo a imunidade celular e bloqueando os mecanismos de defesa do organismo contra o tumor. Com a ativação da imunidade, os ICP conseguem causar destruição tumoral através dos linfócitos, porém podem levar a desregulação do sistema imunológico, desencadeando uma série de eventos adversos imunomediados (irEA).

Diversos trabalhos e meta-análises prévias foram destinadas a avaliar o grau/potencial de eventos adversos (EA) desencadeados por esta terapia. Entretanto, os estudos são bastante heterogêneos, uma vez que englobam tipos diferentes de tumores, esquemas de tratamento diferentes e ainda, critérios de avaliação de toxicidade não padronizados.  Ignorar essas variáveis na avaliação de eventos adversos podem levar a subestimativa da incidência real.

Em abril de 2019, foi publicado na revista JAMA Oncology,  resultado de uma grande metanálise, cujo objetivo foi avaliar o perfil de toxicidade dos inibidores de PD-1 e PD-L1 atualmente aprovados, avaliando a incidência dos diferentes eventos adversos, principalmente os irAE, associado às drogas,  considerando o tipo de câncer, às diferentes drogas disponíveis e os esquemas de administração.

Foram incluídos 125 estudos, envolvendo 20.128 pacientes tratados com diferentes tipos de câncer: melanoma, pulmão, TGI, TGU hematológicos. Os resultados mostraram que foram relatados mais de 300 eventos adversos diferentes com Imunoterapia. Globalmente 12.277 (66%) de 18.610 pacientes de 106 estudos desenvolveram pelo menos 01 evento adverso de qualquer grau e pelo menos 14% dos 18.175 pacientes de 110 estudos incluídos desenvolveram eventos adversos grau 3 ou mais. Está metanálise deu ênfase aos EA reportados em pelo menos 10% dos estudos, assim como nos irAE, restringindo para os 75 EA mais relevantes na prática clínica.

A média geral de incidência de EA foi de 1,66% e a média de EA grau 3 ou mais foi de 0,11%. Os EA mais prevalentes foram: fadiga (18,26%), prurido (10,61%) e diarreia (9,47%). Entre os eventos grau 3 ou mais, os mais prevalentes foram fadiga (0,89%), anemia (0,78%) e aumento de TGO (0,75%). Dois em cada 3 pacientes tratados com imunoterapia em clinical trials tiveram pelo menos 01 evento adverso. Um em cada 7, tiveram evento adverso grau 3.

Entre os irAE os mais comuns são a diarréia (9,47%), o hipotireoidismo (6,1%), o aumento TGO (3,39%) e o vitiligo (3,26%). As endocrinopatias se destacam como EA frequentes, principalmente as tireoidopatias, porém com apenas 2% de chance de evoluir para eventos adversos grave. Por outro lado, hiperglicemia, insuficiência adrenal, hipofisite e diabetes tipo 1 têm probabilidade de evoluir para evento grau 3 da ordem de 20-35%. Além de endocrinopatias, pneumonite, hepatite, pancreatite e colite foram eventos adversos com alto potencial para transforma-se em evento grave se instalado, com hepatite chegando a quase 50% de chance de irAE grau 3 ou mais.

Em relação à diferença de eventos adversos quanto ao subtipo de câncer, esta metánalise mostrou que não há relação de um subtipo específico com maior incidência de evento adverso grau 3 ou mais. Não foi investigado, entretanto, se determinados cânceres aumentam a probabilidade de eventos adversos específicos (exemplo: pneumonite em câncer de pulmão ou colite em câncer do trato intestinal).

Em relação à diferença na taxa de eventos entre as diferentes drogas, nivolumabe mostrou incidência maior de eventos adversos de qualquer grau (OR 1,28) e de grau 3 (OD 1,30) em relação ao pembrolizumabe, mas o mecanismo e impacto na prática clínica é desconhecido. A comparação entre anti-PD1 e anti-PDL1 mostrou uma maior probabilidade de EA grau 3 ou mais com anti-PD1 (OD 1,58), possivelmente pela manutenção de algum grau de inibição do sistema imune regulado pelo PDL-2. Apesar disso, não há estudo head-to-head comparando as diferentes drogas e devemos interpretar esses dados com cautela.  Também não houve relação de maior incidência de eventos adversos em relação a diferentes esquemas de uma mesma drogas, como no caso do nivolumabe.

Na avaliação de risco de morte, dentre os 125 estudos, 112 (89,6%) reportaram se houve ou não a ocorrência de morte relacionada ao tratamento, perfazendo um total de 82 (0.45%) eventos. As principais causas de morte foram:  pneumonite (28%), pneumonia (6,1%), sepse (8,5%), com causas respiratórias abrangendo quase 50% das causas de morte.

O bloqueio do eixo PD-1/PD-L1 produz resultados promissores em vários tipos de câncer, enquanto compromete os mecanismos de homeostase imunólogicos que mantêm a tolerância imune. Esta metanálise demonstra que embora a incidência de eventos em todos os graus seja de aproximadamente 66%, a incidência de EAs de grau 3 ou maior é de aproximadamente 15%, e a incidência de irAEs de todos os graus é de 7% a 10%. Os dados desse trabalho nos ajuda a expor com mais clareza, para nossos pacientes, o verdadeiro risco do tratamento com imunoterapia.

 

Referências:

  1. Guan X, Shen C, Duma N, Aguilera JV. Treatment-Related Adverse Events of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical Trials A Systematic Review and Meta-analysis. 2019;
  2. Davar D, Kirkwood JM. PD-1 Immune Checkpoint Inhibitors and Immune-Related Adverse Events Understanding the Upside of the Downside of Checkpoint Blockade. 2019;3–4.

 

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Dra Cecília Arraes
Médica Oncologista
 
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