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Tratamento adjuvante personalizado no melanoma Estadio Clínico III – Resultados iniciais do estudo PRADO

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Já está bem estabelecido que o tratamento adjuvante com inibidores de checkpoint em pacientes com melanoma Estadio Clínico III ressecado melhora sobrevida livre de progressão, no entanto, alguns dados preclinicos e translacionais parecem mostrar que pode haver benefício em administrar tal tratamento em caráter neoadjuvante, que levaria a uma maior ativação imune.

Dados de estudos Fase1b e fase 2 OpACIN e OpACIN-neo mostram que a administração 2 ciclos neoadjuvantes de ipilimumab 1mg/kg e nivolumab 3mg/kg como uma combinação bem tolerada, com altas taxas de resposta patológica (até 77%) e respostas duradouras.

Baseado nesses resultados, o ensaio PRADO, estudo fase 2, teve como objetivo avaliar a taxa de resposta e segurança deste esquema e avaliar a possibilidade de realizar o tratamento cirúrgico e adjuvante baseados na taxa de resposta patológica.

Dados iniciais foram apresentados na ASCO 2020, após recrutamento de 144 pacientes entre Novembro de 2018 e Janeiro de 2020, com 99 pacientes incluídos no estudo, todos com diagnóstico confirmado de melanoma Estadio Clínico IIIB ou IIIC e doença mensurável pelo RECIST 1,1. O maior linfonodo de cada paciente era selecionado para avaliação inicial e ressecado 6 semanas depois, após a administração dos 2 ciclos de imunoterapia (ipilimumab 1mg/kg e nivolumab 3mg/kg).

A partir de então, se definiam 3 grupos: 1) Pacientes com resposta patológica completa ou quase completa, ou seja, com ≤ 10% de células tumorais viáveis, não recebiam linfadenectomia subsequente.
2) Nos com resposta patológica parcial > 10% a ≤ 50% de células tumorais viáveis, eram submetidos a ressecção linfonodal e entravam em seguimento.
3) Nos casos de mais de 50% de células tumorais viáveis, prosseguia-se ressecção linfonodal terapêutica e 1 ano de tratamento adjuvante – com nivolumab a cada 4 semanas ou com combinação de dabrafenib + trametinib se BRAF mutados, com ou sem radioterapia.

Os desfechos primários eram 1)taxa de resposta patológica no linfonodo selecionado, 2) Sobrevida livre de progressão nos pacientes nos pacientes que atingiram resposta patológica completa ou quase completa – e que não foram submetidos a dissecção linfonodal, e 3)Sobrevida livre de progressão nos pacientes que não alcançaram resposta patológica e foram submetidos a adjuvância.
Dentre os 99 pacientes selecionados, 8 foram excluídos por toxicidade ou progressão, sendo apenas 91 submetidos a análise linfonodal. Como resultados, 50% tiveram patológica completa, 11% resposta quase completa e 10% com resposta parcial, totalizando 71% de taxa de resposta.

Conforme a programação inicial, os pacientes foram encaminhados para seguimento, para ressecção e/ou tratamento sistêmico adjuvante.

Um achado interessante foi que a resposta radiológica subestimou a resposta patológica, com achado de muitos pacientes com doença estável na avaliação de imagem, mas resposta patológica completa ou quase completa.

Em relação aos efeitos adversos, após 12 semanas de seguimento, houve 22% de toxicidade grau 3-4, principalmente elevação de enzimas hepáticas e colite. A dissecção linfonodal foi associada a menores índices de qualidade de vida e aumento de fadiga.

Em resumo, apesar de dados iniciais, este ensaio confirma a alta taxa de resposta e o perfil de segurança do combo de imunoterapia, assim como refina a seleção dos pacientes que podem se beneficiar de tratamento mais prolongado e agressivo, minimizando a toxicidade relacionada a tratamento nos pacientes com boa resposta inicial.

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Dra Carolina Zitzlaff
 
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