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Uso de Trastuzumab Deruxtecan em Cancer de mama HER2+

Por Carolina Zitzlaff

Um importante estudo apresentado no Congresso de San antonio, em 2019, foi o DESTINY-Breast 01, publicado no último dezembro no New England Journal of Medicine. Tratou-se de um estudo Fase 2, aberto, multicêntrico, com duas fases, para avaliação do Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201) em pacientes com CA de mama HER+ metastático previamente tratadas com Trastuzumab-Emtansina (TDM1).

Esta nova medicação se trata de um conjugado de droga + anticorpo, composto de um anticorpo anti-HER2 e um inibidor de topoisomerase 1. Estudo prévio de fase 1 mostrou que pacientes com CA de mama metastático HER2+ tiveram resposta a droga. Ao contrário do TDM1, o componente quimioterápico do trastuzumab deruxtecan cruza facilmente a membrana celular, permitindo um potente efeito citotóxico nas células próximas ao tumor, independente de expressão de receptor. Além disso este componente tem uma curta meia-vida, minimizando a exposição sistêmica a medicação e consequentemente os efeitos adversos.

Na primeira parte do estudo, foram avaliadas 3 possibilidades de dose da medicação a fim de se estabelecer a dose recomendada( 5.4 mg, 6.4 mg, ou 7.4 mg/kg, com administração endovenosa, a cada 3 semanas), sendo 5,4mg/kg a dose encontrada como segura e eficaz. Na segunda parte, foi avaliada a eficácia e segurança da medicação.

O desfecho primário era resposta objetiva e os desfechos secundários eram taxa de controle de doença, benefício clínico, duração de resposta e  segurança.

Foram incluídas 184 pacientes, todas expostas a TDM1. Os pacientes deveriam ter mais de 18 anos, ECOG 0 ou 1, e eram excluídas se tivessem metástases cerebrais não tratadas ou sintomáticas. Também eram excluídos portadores de doença pulmonar intersticial prévia.  O tratamento era feito a cada 21 dias, por tempo indeterminado – até progressão de doença ou surgimento de toxicidade limitante.

Dentre as pacientes estudadas, a idade média foi de 55 anos (28-96 anos) e 97 (52.7%) tinham tumor receptor hormonal positivo. Eram pacientes politratadas, submetidas em média a 6 linhas de tratamento no contexto de doença metastática.

Quando avaliada toda a população do estudo, ou seja, na análise intention-to-treat, foi observada resposta em 112 pacientes (60.9%), com duração de resposta média de 14,8 meses e sobrevida livre de progressão de 16,4 meses. O principal motivo para suspensão da medicação foi progressão de doença (28.8%) e efeitos adversos (15.2%), com média de duração de tratamento de 10 meses. A sobrevida global estimada foi de 93.9% (95% CI, 89.3 a96.6) em 6 meses e 86.2% (95% CI, 79.8 a 90.7) em 12 meses, com a sobrevida global média ainda não alcançada.

Em relação segurança, mielotoxicidade (neutropenia e anemia) foi responsável pelo maior número de efeitos grau 3, além de náusea e fadiga. A droga foi ainda associada com doença pulmonar de padrão intersticial com 10,9% com pneumonite graus 1-2, 0,5% com graus 3-4 e 2 casos que evoluíram com óbito.  O tempo médio para surgimento da toxicidade pulmonar foi de 193 dias. Cardiotoxicidade, um efeito adverso comum nas outras terapias anti-HER2, não foi observada de forma significativa.

Apesar de se tratar de estudo fase 2, O FDA (Food and Drug Administration) já anunciou aprovação para o tratamento de pacientes com câncer de mama HER-2 positivo irressecável ou metastático com exposição prévia a ≥ 2 linhas de tratamento sistêmico para a doença avançada.  Os resultados são animadores, com boa resposta mesmo numa população politratada e com bom perfil de tolerabilidade. Os dados devem ser interpretados com cautela e devemos estar atentos ao perfil de pneumotoxicidade.

 
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