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DREAMseq: maior eficácia da imunoterapia dupla (Ipilimumab + Nivolumab) em relação à terapia dupla anti-BRAF/MEK em primeira linha no Melanoma metastático com mutação de BRAF V600E

Por Dra . Emmanuely Duarte

Mutações de BRAF V600 estão presentes em 40-60% dos pacientes com melanoma metastático e são comumente encontradas em indivíduos mais jovens.  As duas mutações de BRAF mais comuns são V600E e V600K. Entre todos os tumores que abrigam uma mutação BRAF , a mutação V600E ocorre em 80 a 90 % dos casos e a mutação V600K ocorre em aproximadamente 15 % dos casos.

Dentre as opções terapêuticas para o manejo inicial de pacientes com melanoma metastático com mutação de BRAF V600E estão os inibidores de checkpoints imunes (em monoterapia como no caso do Pembrolizumabe ou Nivolumabe ou em combinação como Ipilimumabe e Nivolumabe) e a terapia dupla com inibidores de BRAF/MEK.

Diante da ausência de um consenso estabelecendo a melhor sequência de tratamento para estes pacientes, há uma tendência em iniciar a terapia bidirecionada (anti- BRAF/MEK), seguida de imunoterapia diante de uma progressão da doença. Quanto à imunoterapia,  dados do ensaio CheckMate-067 demonstraram sobrevida livre de progressão e global melhores com a combinação de imunoterapia anti-PD-1 / CTLA-4 ( Nivo/Ipi) versus imunoterapia de agente único anti-PD-1 no subconjunto de pacientes com melanoma com mutação de BRAF , apoiando a combinação como a abordagem de imunoterapia ideal para esta população.

O ensaio clínico randomizado de fase III ECOG-ACRIN EA6134, também conhecido como DREAMseq foi apresentado em sessão plenária da ASCO em novembro/2021 e avaliou a melhor sequência de tratamento nos pacientes com melanoma metastático virgens de tratamento.

Pacientes com melanoma metastático com mutação de BRAFV600  sem tratamento prévio foram randomizados em 1 de 2 braços: para receberem nivolumabe com ipilimumabe de indução por 12 semanas seguido de terapia de manutenção com nivolumabe por até 72 semanas (Etapa 1) , seguido de dabrafenibe / trametinibe contínuo após a progressão ( Etapa 2), ou dabrafenibe mais trametinibe continuamente (Etapa 1) seguido de indução com ipilimumabe e nivolumabe com subsequente nivolumabe de manutenção após a progressão (Etapa 2). Em 16 de julho de 2021, 133 pacientes estavam inscritos no braço da imunoterapia e 132 estavam no braço dabrafenibe mais trametinibe. O acompanhamento médio foi de 27,7 meses e o objetivo primário era avaliar a sobrevida global em 2 anos. Os pacientes foram estratificados por seu status de desempenho ECOG, bem como seus níveis basais de lactato desidrogenase (DHL).

Em 2 anos, as taxas de SG foram 72% (IC de 95%, 62% -79%) para pacientes que iniciaram o tratamento com a combinação nivolumabe / ipilimumabe em comparação com 52% (IC de 95%, 42% -60%) para os que iniciaram com a combinação dabrafenibe mais trametinibe ( P = 0,0095). A mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) entre os pacientes da etapa 1 no braço de nivolumabe mais ipilimumabe foi de 11,8 meses (IC de 95%, 5,9-33,5) em comparação com 8,5 meses (IC de 95%, 6,5-11,3) para o braço de dabrafenibe mais trametinibe. As taxas de PFS em 1 ano foram de 49% e 36% e em 2 anos foram de 42% e 19% nas coortes de nivolumabe / ipilimumabe e dabrafenibe / trametinibe, respectivamente. A taxa de resposta (ORR)  na etapa 1 foi de 46% no braço de nivolumabe mais ipilimumabe em comparação com 43% no braço de dabrafenibe mais trametinibe. A etapa 2 revelou ORR de 48% e 30% para pacientes que passaram para os braços de dabrafenibe mais trametinibe e nivolumabe mais ipilimumabe, respectivamente ( P = 0,136). A duração mediana da resposta não foi alcançada nos braços do nivolumabe / ipilimumabe versus 12,7 meses no braço do dabrafenibe / trametinibe ( P <0,001).

Efeitos adversos de grau 3 ou mais relacionados ao tratamento foram observados em 60% (IC de 95%, 51% -69%) dos pacientes no braço de nivolumabe mais ipilimumabe em comparação com 52% (IC de 95%, 43% -61%) de pacientes no braço de dabrafenibe mais trametinibe, com mortes por qualquer causa observadas em 2 e 0 pacientes nos braços de nivolumabe mais ipilimumabe e dabrafenibe mais trametinibe, respectivamente.

Esse é um importante estudo, que acarretará mudanças na prática clínica, ao passo que evidenciou maior benefício com o uso de imunoterapia dupla em primeira linha de tratamento nos pacientes com melanoma metastático com mutação BRAFV600 quando comparado ao tratamento inicial com a terapia anti – BRAF/MEK. É fundamental o desenvolvimento de ensaios clínicos que avaliem a melhor sequencia de tratamento também com o uso de imunoterapia de agente único, estratégia bastante utilizada atualmente neste cenário e que visa reduzir os efeitos adversos ocasionados pelo combo anti PD-1/CTLA4.

Referência bibliográfica : Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B, et al. DREAMseq (doublet, randomized evaluation in advanced melanoma sequencing): a phase III trial—ECOG-ACRIN EA6134. Presented at 2021 American Society of Clinical Oncology Plenary Series. November 16, 2021; virtual. Accessed November 17, 2021. https://bit.ly/3qKpoOn

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Dra. Emmanuely Duarte
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