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Programa de screening para Câncer de próstata em homens com variantes patogênicas em genes de reparo: Estudo IMPACT

Por Dra Carolina Zitzlaff

A síndrome de Lynch é uma rara síndrome de câncer hereditário autossômica dominante, causada por variantes patogênicas em genes de reparo de mismatch, MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2, associados a predisposição a vários tipos de Câncer, principalmente colorretal e endometrial.

Dados emergentes sugerem que esta síndrome também possa estar associada a tumores de próstata mais agressivos e em pacientes mais jovens, porém, até o momento, não existe nenhuma recomendação para rastreio diferenciado de câncer de próstata em pacientes com síndrome de Lynch. Por outro lado, é recomendado que seja considerado o teste de mutações em genes da via de recombinação homóloga e deficiência de reparo de mismatch em pacientes com câncer de próstata regional, metastático ou localizado de alto e muito alto risco, já que há evidência que esses tumores sejam sensíveis aos inibidores de checkpoint, atualmente com uso apenas no cenário metastático resistente a castração e previamente exposto a tratamento sistêmico.

O estudo IMPACT foi desenhado em 2005 para avaliar screening com PSA em homens com mutações em BRCA1 e 2 e, em 2012, foi estendido para incluir homens com famílias com mutações patogênicas em MLH1, MSH2 e MSH6.

Esta análise foi publicada recentemente na revista Lancet, e se tratou de estudo internacional e prospectivo. Eram elegíveis homens entre 40 e 69 anos que tivessem realizado pesquisa de mutações em MSH1, MSH2 e MSH6 com resultado positivo ou negativo, ou se tivessem um risco de 50% de terem herdado esta variante, ou seja, tivessem um parente de 1º grau portador. Eram excluídos pacientes com diagnóstico prévio de Câncer de próstata ou de outro câncer com sobrevida estimada em menos de 5 anos.

Os pacientes eram submetidos a dosagem de PSA e, se maior que 3ng/ml, era indicada biopsia transretal guiada por ultrassonografia.  Os tumores eram considerados clinicamente significantes se classificados como risco intermediário ou alto. No caso de achados de NIP de alto grau, nova biopsia era feita após 6 meses e, se proliferação acinar atípica, após 3 meses.

Participantes com PSA < ou igual a 3 seguiriam dosagem anual por pelo menos 5 anos e os com > 3 e biopsia negativa também, com nova biopsia indicada se o PSA aumentasse em mais de 50%. Todos os pacientes deveriam ser seguidos por pelo menos 10 anos.

O desfecho primário do estudo era incidência, estágio e patologia dos tumores de próstata detectados por screening nos portadores de mutações, comparado ao grupo controle.

Entre setembro de 2012 e março de 2020, foram recrutados 828 pacientes, sendo 644 portadores de variantes patogênicas em genes de reparo de mismatch [204 em MLH1, 305 em  MSH2, e 135 em MSH6] e 184 controles, além de 134 controles escolhidos aleatoriamente da coorte do IMPACT de BRCA1 e BRCA2. A maioria dos pacientes tinha origem europeia e uma média de idade de 52,8 anos.

Esta publicação trouxe o resultado do primeiro round de screening, em que 56 (6%) tinham  PSA maior que 3·0 ng/mL e  35 (4%) biópsias foram realizadas. A incidência geral de câncer de próstata foi de 1·9% (18 de 962; 95% CI 1·1–2·9). Entre os portadores de MSH2, a incidência foi de 4·3% (13 of 305; 95% CI 2·3–7·2), em MSH6 foi de 3·0% (four of 135; 0·8–7·4). Nenhum caso foi detectado nos portadores de mutações em MLH1.

Em resumo, a incidência de câncer de próstata foi maior nos portadores de variantes patogênicas em MSH2e MSH6 quando comparados a seus grupos controle, sugerindo um aumento do risco de câncer de próstata em portadores de síndrome de Lynch. O valor preditivo positivo de biópsia usando um ponto de corte de PSA em 3·0 ng/mL foi de 51·4% (95% CI 34·0–68·6), e o valor preditivo positivo do ponto de corte de PSA em 3 foi de 32·1% (20·3–46·0).

Os resultados desta primeira fase de screening nesta coorte do IMPACT favorecem a consideração do rastreio de PSA em pacientes portadores de variantes patogênicas em MSH2 e MSH6, a fim de aumentar detecção de tumores de próstata clinicamente significativos. As próximas fases do estudo determinarão a melhor frequência de testagem de PSA, assim como a utilidade de screening em portadores de mutações em MLH1.

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