Uso de atezolizumabe adjuvante nos pacientes com câncer de pulmão não pequenas células – IMpower010
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Uso de atezolizumabe adjuvante nos pacientes com câncer de pulmão não pequenas células – IMpower010

Por Dra Carolina Zitzlaff

Atualmente, o tratamento padrão na 1ª linha para o câncer de colo uterino persistente, recorrente ou metastático se trata de combinação de platina (cisplatina ou carboplatina) com paclitaxel e bevacizumab. Já  pembrolizumab, anticorpo monoclonal anti-PD1, tem sabidamente em pacientes com PDL1 positivo que tenha progredido a quimioterapia. Este estudo Keynote 826, recentemente publicado no New England Journal of medicine, procurou avaliar o benefício de se adicionar pembrolizumab a quimioterapia com ou sem bevacizumab.

Tratou-se estudo fase 3, multicêntrico, que incluiu 151 centros em 19 países. Foram randomizadas pacientes com Câncer de colo de útero persistente, recorrente ou metastático, numa proporção de 1:1, para receber Pembrolizumab 200mg a cada 21 dias versus placebo por até 35 ciclos, associado a quimioterapia baseada em platina (Cisplatina 50mg/m² ou Carboplatina AUC 5 + Paclitaxel 175mg/m²) com ou sem bevacizumab 15mg/kg a cada 21 dias.

As pacientes elegíveis deveriam ter 18 anos ou mais e diagnóstico histológico de adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso ou carcinoma de células escamosas cervical que não tivessem sido previamente expostas a quimioterapia sistêmica e que não fossem candidatas a tratamento local curativo. Radioterapia e Quimioradioterapia prévias eram permitidas e deveriam ter sido concluídas há mais de 2 semanas antes da randomização e com efeitos adversos superados. No caso de radioterapia paliativa, poderia ter sido feita até 1 semana antes, desde que não para lesões em sistema nervoso central.

Deveriam ter ECOG 0 ou 1, doença mensurável pelo RECIST e biópsia de lesão não irradiada para a determinação do status de PD-L,1 e eram estratificadas conforme doença metastática ou não ao diagnostico inicial, uso de bevacizumab e CPS de PD-L1 ( <1, 1-10 ou Maior ou igual a 10).

Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão e sobrevida global, testados em pacientes com CPS PDL1 maior ou igual a 1, na população por Intenção de tratar e em pacientes com CPS PDL1 maior ou igual a 10. Já os desfechos secundários foram percentual de pacientes com resposta completa ou parcial, duração de resposta e percentual de pacientes vivos sem progressão de doença aos 12 meses.

Entre novembro de 2018 e Janeiro de 2020, foram randomizadas um total de 617 pacientes: 308 pacientes no grupo com pembrolizumab e 309 pacientes no grupo placebo. Bevacizumab foi usado em 63.6% e 62.5% das pacientes de cada grupo, respectivamente. 72,3% da população tinha carcinoma de células escamosas, 56,4% já haviam recebido quimio radioterapia e 19,8% eram metastáticas de novo.

Os resultados publicados são relacionados a primeira análise interina especificada no protocolo do estudo, após uma média de 22 meses de follow up, e mostram que houve um ganho significativo em sobrevida livre de progressão no grupo do Pembrolizumab em pacientes com CPS maior ou igual a 1 ( 10,4 meses vs 8,2 meses HR 0.62 p<0.0001), assim como na população ITT (10,4 vs 8,2meses HR 0.65) e nas pacientes com PDL1 CPS maior ou igual a 10 (10,4 vs 8,1 meses HR 0.58). Também houve ganho de sobrevida global, atingindo uma média de 24,4 meses na população ITT  e 16,3- 16,5 meses na população exposta a placebo, assim como maior chance de resposta completa e maior duração de resposta.

Efeitos adversos graus 3 a 5 ocorreram em 81.8% do grupo de intervenção e em 75,1% do grupo placebo, levando a interrupção do tratamento em 5,9% e 4.9% dos pacientes em cada grupo, respectivamente, com 14 óbitos relacionados ao tratamento em cada grupo. Um paciente do grupo de pembrolizumab faleceu de efeito adverso imuno-mediado – encefalite.

Por fim, a associação de pembrolizumab ao tratamento padrão agregou benefícios em sobrevida livre de progressão e sobrevida global, assim como nos demais desfechos, com um perfil de toxicidade aceitável. Apesar de este benefício ter sido aparentemente maior quanto maior a expressão de PDL1, os hazard ratios foram bastante semelhantes. No pequeno subgrupo de pacientes com PDL1 menor que 1 (11,2% da população), o HR foi próximo a 1, não sendo possível inferir diferenças de eficácia neste subgrupo em relação aos demais, porém seu efeito, se presente, aparenta realmente ser menor.

No futuro, saberemos selecionar melhor as pacientes que possam se beneficiar e atualmente está em estudo um ensaio Fase 3 (KEYNOTE-A18/ENGOT-cx11/GOG-3047) para avaliação da imunoterapia ainda mais precocemente, em associação com quimio e radioterapia em pacientes com doença localmente avançada de alto risco.

DOI: 10.1056/NEJMoa2112435

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