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A saga da imunoterapia no tratamento de câncer de mama triplo negativo localizado: FDA aprova Pembrolizumabe associado a quimioterapia no tratamento curativo.

Comentado por Dra Cecília Arraes

Em 26 de julho de 2021, FDA (Food and Drug Administration), agência regulatória americana, aprovou com aproximadamente 5 meses de antecedência, o uso de Pembrolizumabe para tratamento de Câncer de Mama triplo Negativo localizado. A aprovação se baseou nos dados publicados em sessão plenária virtual da ESMO (European Society for Medical Oncology) nos dias 15 e 16 de julho, baseados no estudo de fase III, Keynote-522. Esta aprovação foi muito aguardada, uma vez que o FDA rejeitou a primeira submissão após publicação dos primeiros dados.

O Keynote-522 é um estudo de fase III, multicêntrico, duplo cego que randomizou 1174 mulheres de março de 2017 até setembro de 2018 com desenho 2:1 para receber tratamento neoadjuvante com Carboplatina – AUC 5 a cada 21 dias ou AUC de 1,5 semanal  e paclitaxel 80mg/m² semanal por 12 semanas, seguido de EC ou AC por 4 ciclos, com Pembrolizumabe 200mg EV a cada 3 semanas durante toda neoadjuvancia (8 aplicações) e após a cirurgia, por 9 ciclos ou placebo no grupo controle. As pacientes elegíveis eram portadoras de tumor de mama triplo negativo T1c linfonodo positivo ou T2-T4 independente da presença de linfonodos. Os pacientes foram estratificados previamente de acordo com status linfonodal, tamanho do tumor e esquema de carboplatina adotado. O objetivo primário era taxa de resposta patológica completa (pCR – ypT0/TisypN0) e sobrevida livre de eventos. Os objetivos secundários eram: sobrevida global; resposta patológica, sobrevida livre de eventos e sobrevida global na população PDL1 positiva; segurança.

Em relação ao perfil da população randomizada, os grupos foram homogêneos, com media de idade de 49 anos, 85% com PS 0, 80% apresentam expressão de PDL1 positiva avaliada por imunohistoquimica com anticorpo 22C3, usando CPS maior ou igual a 1 como ponto de corte positivo. Em relação ao estadiamento, 74% apresentaram tumores T1/T2 ao diagnóstico e 51% eram linfonodos positivos.

Após acompanhamento mediano de 39 meses, o principal objetivo do estudo foi atingido – sobrevida livre de eventos em 36 meses- que foi de 84,5% nas pacientes em imunoterapia e 76,8% nas pacientes do tratamento padrão, com 37% de redução do risco progressão de doença, recorrência local ou a distância, segunda neoplasia ou morte. Os benefícios foram independentes da expressão de PDL1. Nas pacientes que não atingiram pCR, a diferença de sobrevida livre de evento foi ainda mais importante, sendo 67,4% nas pacientes em imunoterapia contra 56,8%. O benefício foi bem inferior nas pacientes que atingem pCR – 94,4% x 92,5%.

Houve persistência de diferença significativa na taxa de resposta patológica completa entre os grupos, sendo de 64,8% nas pacientes em imunoterapia e 51,2% nas pacientes do grupo experimental, com benefício ainda mais importante na doença linfonodo positivo 64,8% e 44,1% versus 64,9% e 58,6% nas pacientes sem envolvimento linfonodal. Em termos de recorrência à distância, 87% das pacientes do grupo experimental estavam livres aos 36 meses contra 80,7% no grupo controle.  Os dados de sobrevida global ainda estão imaturos, mas já se viu tendência de benefício.

Após publicação dos dados de 39 meses de seguimento mediano, a farmacêutica Merck submeteu novamente ao FDA à incorporação do Keytruda neste cenário com aprovação na data de 26/07/2021. Na primeira submissão, com apenas os números de reposta patológica completa, o FDA não aprovou a incorporação por entender que os dados eram frágeis e a correlação com sobrevida livre de eventos era precipitada.  Agora, após atingir o desfecho esperado, temos o novo padrão de tratamento de tumores triplo negativos.

Com este trabalho, novos desafios são lançados e mais dúvidas surgem: 1) Definir qual melhor esquema de quimioterapia para associar à imunoterapia; 2) qual grupo de pacientes tem maior benefício de tratamento intenso; 3) como definir o cenário adjuvante. Esses são questionamentos que surgem com essa mudança de paradigma e que guiarão os futuros trabalhos.  Sigamos atentos e agora esperando a aprovação no Brasil.

REFERÊNCIAS:

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Dra Cecília Arraes
Médica Oncologista
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