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Trastuzumab deruxtecan em pacientes com Câncer colorretal metastático com expressão de HER2

Por Dra Carolina Zitzlaff

Aproximadamente 2 a 3% dos tumores colorretais tem amplificação de HER2, porém, ao contrário dos tumores de mama e estômago, atualmente não há aprovação de terapias alvo neste contexto. Esses tumores muitas vezes são resistentes aos inibidores de EGFR e podem ter pior prognóstico quando comparados aos tumores HER2 negativos.

Trastuzumab – deruxtecan é um conjugado anticorpo monoclonal junto a um agente citototoxico inibidor de topoisomerase 1 e já é aprovado em alguns países para o tratamento de câncer de mama e câncer gástrico. Um estudo Fase 1 já avaliou o papel desta medicação em tumores sólidos HER2 positivos, incluindo colorretais, mostrando boas respostas e controle de doença.

Assim, foi desenvolvido este estudo Fase 2, multicêntrico e internacional para avaliar a atividade do trastuzumab – deruxtecan em pacientes com câncer colorretal avançado RAS e BRAFV600 selvagens, expostos previamente a pelo menos 2 linhas de tratamento (incluindo fluoropirimidinas, irinotecano, oxaliplatina e anticorpos anti-EGFR ou anti-VEGF).

Eram elegíveis pacientes com 18 anos ou mais (> 20 no Japão), ECOG 0 ou 1 e pelo menos 1 lesão mensurável pelo RECIST 1.1, além de funções orgânicas adequadas, com Fração de ejeção de ventrículo esquerdo > 50%. Seriam excluídos se história de infarto agudo de miocárdio nos últimos 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva, aumento de intervalo QT, intersticiopatia pulmonar, doenças na córnea, compressão medular ou lesões em sistema nervoso central clinicamente ativas.

O uso de outro agente anti-HER2 era permitido, desde que a última exposição tivesse sido há mais de 4 semanas e que fosse repetida amostra tumoral após este uso.

Os pacientes eram alocados em 3 coortes, de acordo a com expressão de HER2:  1) Coorte A : HER2 3+ na imunohistoquimica ou 2 + e FISH positivo , 2)  Coorte B: HER2 IHC 2+ e FISH negativo  e 3) Coorte C: 1+ na imunohistoquimica. As coortes B e C foram abertas apenas após achado de benegício e segurança da coorte A.

Os pacientes receberiam Trastuzumab deruxtecan 6,4mg/kg IV a cada 3 semanas, até progressão de doença, surgimento de toxicidade limitante, óbito, gravidez ou retirada de consentimento, com a avaliação de resposta por exames de imagem a cada 6 semanas ou se clinicamente indicado. Caso necessário, era permitida a redução de dose da medicação para 5,4mg/kg e 4,4mg/kg.

O desfecho primário foi taxa de resposta objetiva na coorte A e como desfechos secundários taxa de resposta objetiva nas coortes B e C, duração de resposta, taxa de controle de doença sobrevida livre de progressão e sobrevida global.

Entre 23 de fevereiro de 2018 e 3 de julho de 2019, 78 pacientes foram incluídos, sendo 53 na coorte A. As coortes B e C ainda não haviam atingido a amostra necessária no momento da análise. Os pacientes tinham uma média de 4 terapias prévias (incluindo cenário adjuvante e metastático). Dentre os pacientes da coorte A, 45,3% tiveram taxa de resposta objetiva, com 2% (1 paciente) atingindo resposta completa. A sobrevida livre de progressão nos pacientes que já haviam sido expostos a terapia anti-HER2 foi de 4,3 meses e de 6,9 meses nos demais.

Nenhum paciente havia obtido taxa de resposta nas coortes B e C no momento da análise.

Com relação ao perfil de efeitos adversos, ocorreram em 94% dos pacientes, sendo o efeito grau 3 ou pior mais comum a neutropenia, em 22%, e anemia, em 14%. 18% dos pacientes tiveram algum efeito adverso grave relacionado à droga, como diarreia, pneumonite, náuseas e neutropenia. 9% dos pacientes faleceram por conta de efeito adverso grave. O tempo médio para o surgimento de pneumonite foi de 77 dias (42 – 84 dias).

Os dados de resposta objetiva com Trastuzumab – deruxtecan mostrados neste estudo são animadores, num cenário de pacientes já previamente tratados, inclusive em já expostos a terapia anti-her2. O perfil de segurança foi consistente com estudos anteriores, chamando atenção novamente a doença pulmonar intersticial ou pneumonite, responsáveis por 2 óbitos relacionados a tratamento, reforçando a importância da alta suspeição clínica e intervenção precoce. São limitações do estudo a ausência e grupo placebo e a pequena amostra, particularmente nas coortes B e C.

Por fim, é a primeira medicação em monoterapia a mostrar atividade antitumoral promissora neste perfil de pacientes.  Novos ensaios clínicos devem trazer mais dados para o uso do Trastuzumab – Deruxtecan no Câncer colorretal metastático HER2 positivo.

https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(21)00086-3

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Dra Carolina Zitzlaff
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