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Spartalizumab + Dabrafenib e Trametinib em Melanoma Metastático BRAFV600 mutado (COMBI-i)

Por Dra Carolina Zitzlaff

Apesar dos inúmeros avanços no tratamento do melanoma avançado, quase metade dos pacientes não estarão vivos 5 anos após o diagnóstico da doença irressecável ou metastático. Atualmente, em pacientes com mutação de BRAFV600, o tratamento se baseia no sequenciamento de imunoterapia e terapia alvo. No entanto, dados pré-clinicos e evidências translacionais sugerem que a combinação de anticorpo anti-PD1 junto à inibição de BRAF e MEK tenha atividade antitumoral maior quando comparada a inibição BRAF/MEK isolada, baseado no racional de atingir maiores taxas de resposta com a terapia alvo, aliado às respostas duráveis da imunoterapia.

Nos Estados Unidos, o FDA já aprovou a combinação de atezolizumab com vemurafenib e cobimetinib, baseado num ganho de sobrevida livre de progressão.

Este estudo, publicado este ano no Journal of Clinical Oncology, tratou-se de ensaio randomizado fase 3 para avaliar o anticorpo anti-PD1 Spartalizumab 400mg a cada 4 semanas + Dabrafenib 150mg 2x ao dia + Trametinib 2mg 1x ao dia versus Placebo + Dabrafenib + Trametinib.

O desfecho primário era sobrevida livre de progressão e sobrevida global era um dos desfechos secundários, além de taxa de resposta objetiva, duração de resposta, controle de doença, segurança e tolerabilidade, desfechos reportados por pacientes, farmacocinética, prevalência de anticorpos anti-medicação e desfechos baseados na expressão de PD-L1.

Entre setembro de 2013 e julho de 2018, foram randomizados 532 pacientes, sendo 267 no grupo Sparta-DabTram e 265 no grupo placebo-DabTram. Após uma média de 27.2 meses de follow up, 32% e 31% dos pacientes continuavam em tratamento, respectivamente, sendo progressão de doença o principal motivo para descontinuação (37% e 48%). Descontinuação por conta de efeitos adversos ocorreu em 19% na terapia tripla e 9% do grupo placebo-DabTram.  Como resultados, a Sobrevida livre de progressão média foi de 16.2 meses no grupo Sparta-DabTram versus 12 meses no segundo grupo,  porém sem significância estatística (P =0.42). A taxa de resposta objetiva foi de 69% no grupo com imunoterapia e de 64% no grupo placebo.

O status de PD-L1 e a quantificação do TMB status pareceu prognóstico em ambos os grupos, com aumento de SLP nos pacientes com PDL1 >1% x < 1% e nos TMB > ou igual a 10 versus < 10, porém atingindo SLP semelhante independente do tratamento realizado.

Com relação a taxa de resposta, foi de 69% vs 64% em cada grupo, com 20% e 18% de taxa de resposta completa, respectivamente.

Efeitos adversos de qualquer grau ocorreram em 99% (263 de 267) dos pacientes no braço sparta-DabTram arm e 88% (231 de 264) no braço placebo-DabTram arm. Eventos Grau 3 ou maiores ocorreram em 55% versus 33%, sendo os mais comuns elevação de CPK (8%), pirexia (5%) e elevação de transaminases (4%). Doses cheias de Dabrafenib e trametinib foram recebidas em 54% dos pacientes do braço Sparta-DabTram, contra 74% dos pacientes do braço placebo-DabTram, o que pode ter contribuído para o resultado negativo na sobrevida livre de progressão.

A sobrevida global não pôde ser formalmente avaliada, já que o desfecho primário não foi atingido, mas análises interinas ainda não atingiram medianas em nenhum dos braços. A SG estimada em 24 meses é de 68%  no braço sparta-DabTram e 62% no segundo braço. Os pacientes seguem em follow up e futuras análises exploratórias da SG são planejadas.

Por fim, este estudo não atingiu seu desfecho primário, ao contrário do estudo  IMspire 150, com desenho semelhante. Entratanto, a terapia tripla ainda tem dados imaturos de sobrevida global, com aumento de toxicidade, além de não ter sido comparada diretamente com a estratégia de sequenciamento de imunoterapia com terapia alvo, que é padrão atual. Dessa forma, de maneira geral, ainda não é recomendado na nossa prática clínica. Estudos baseados em biomarcadores podem ajudar a identificar subpopulações que possam se beneficiar da combinação de tratamento.

https://doi. org/10.1200/JCO.21. 01601

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Dra Paloma Porto
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