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ARASENS: uso de darolutamida com docetaxel e terapia de deprivação androgênica no tratamento de primeira linha do câncer de próstata metastático sensível a castração

Por Dra Samara Aquino

O tratamento padrão para pacientes com câncer de próstata metastático sensível a castração (CPMSC) inclui o uso de docetaxel ou um inibidor da via do receptor de andrógeno (AA), pois estes esquemas de tratamento demonstraram benefício de sobrevida global (SG) comparado com terapia de deprivação androgênica (ADT) isolada. Estudos de fase III avaliando a terapia de combinação de ADT + docetaxel + AA mostram resultados conflitantes, no PEACE-1 a SG foi maior entre os pacientes que receberam abiraterona + docetaxel + ADT do que aqueles que receberam docetaxel + ADT, porém em uma análise de subgrupo do ENZAMET não houve benefício de SG entre os pacientes que receberam terapia tripla.

Apresentado na ASCO GU 2022 e publicado, simultaneamente, na New England Journal of Medicine (NEJM) o ARASENS é um estudo fase III, randomizado, duplo-cego e placebo controlado que avaliou a eficácia e segurança de darolutamida em combinação com docetaxel e ADT nos pacientes com CPMSC. Dentre os critérios de exclusão estavam aqueles pacientes com envolvimento linfonodal exclusivo (N1), pacientes que receberam AA de segunda geração, imunoterapia e quimioterapia antes da randomização ou ADT por mais de 12 semanas também antes da randomização.

Todos os pacientes receberam tratamento com ADT, ou realizaram orquiectomia, associado a seis ciclos de docetaxel (75mg/m² a cada 21 dias) com prednisona ou prednisolona. Os pacientes foram randomizados de 1:1 para receber tratamento com darolutamida 600mg duas vezes por dia, até progressão de doença ou toxidade limitante, ou placebo. O objetivo primário do estudo foi SG e os objetivos secundários incluíam tempo para resistência a castração, tempo para progressão de dor, sobrevida livre de sintoma esquelético, tempo para primeiro evento esquelético, tempo para início de terapia sistêmica antineoplásica subsequente, entre outros.

Foram randomizados 1306 pacientes, 651 para o braço darolutamida e 655 para o braço placebo, destes 78,2% tinham um escore Gleason de 8 ou mais, 79,5% tinham metástases ósseas (M1b), 17,5% metástases viscerais (M1c) e 86,1% tinham doença metastática ao diagnóstico. Os seis ciclos de docetaxel foram realizados em 87,6% dos pacientes no grupo darolutamida e 85,5% no grupo placebo.

Houve benefício de SG com o tratamento com darolutamida + ADT + docetaxel, mediana de SG não alcançada no braço experimental e de 48,9 meses com placebo, HR 0,68 (IC 95%, 0,57-0,80, p< 0,001). Quanto aos objetivos secundários darolutamida foi associado a benefício significativo em relação ao tempo de desenvolvimento de doença resistente a castração (HR 0,36), tempo para progressão de dor (HR 0,79), maior sobrevida livre de sintoma esquelético (HR 0,61), maior tempo para primeiro evento sintomático esquelético (HR 0,71) e maior tempo para terapia neoplásica sistêmica subsequente (HR 0,39).

A incidência de eventos adversos de qualquer grau e eventos adversos graves foi similar entre os dois grupos. Os eventos adversos mais comuns foram mais incidentes enquanto os pacientes receberam darolutamida ou placebo com docetaxel, melhorando após este período. Eventos adversos grau 3 ou 4 ocorreram em 66,1% dos pacientes no grupo darolutamida e 63,5% no grupo placebo, neutropenia foi o evento adverso grau 3 ou 4 mais comum. A taxa de descontinuação devido evento adverso foi 13,5% com o AA e 10,6% com placebo. A incidência de fadiga, quedas, fraturas, deficiência cognitiva e evento cardiovascular foi similar entre os grupos, contudo rash cutâneo (16,6% versus 13,5%) e hipertensão (13,7% vs 9,2%) foram mais comuns no grupo experimental.

Os autores concluem que o estudo suporta o uso de darolutamida em associação com docetaxel e ADT nos pacientes com CPMSC, porém eles ressaltam que o estudo não incluiu pacientes com doença de mais baixo risco (como doença metastática linfonodal exclusiva) ou pacientes com baixa funcionalidade (ECOG 2 ou mais) e que a eficácia e segurança da terapia tripla nestes pacientes é desconhecida. Este é um estudo positivo e que tem importante impacto no tratamento dos pacientes com câncer de próstata, porém precisamos de mais dados que nos ajudem a selecionar melhor o tipo de paciente que se beneficiará de terapia tripla.

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