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Destiny-Lung01: trastuzumab-deruxtecan em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células com mutação de HER 2 previamente tratados

Comentado por Dra Emmanuely Duarte

As mutações de HER 2 ocorrem em aproximadamente 3% dos cânceres de pulmão de não pequenas células (CPNPC) e estão associadas a uma idade mais jovem, sexo feminino, ausência de histórico de tabagismo, prognóstico ruim e aumento da incidência de metástase em SNC. Não há ainda terapias aprovadas para essa população, gerando uma demanda importante já que os tratamentos quimioterápicos utilizados resultam em eficácia limitada.

O trastuzumab-deruxtecan (anteriormente DS-8201) é um conjugado droga -anticorpo anti-HER2 já aprovado para neoplasia de mama e gástrica avançadas, porém ainda pouco estudado em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células ( CPNPC).

O Destiny-Lung01 foi um estudo randomizado, de fase II apresentado na ESMO/2021 e também relatado na New England Journal of Medicine em janeiro/2022 que avaliou o uso do trastuzumab-deruxtecan em pacientes com CPNPC não escamoso irressecáveis/metastáticos com mutações ativadoras do HER 2  tratados previamente. Foram recrutados pacientes da América do Norte, Japão e Europa entre maio de 2018 e julho de 2020.  O estudo foi dividido em duas coortes. A coorte 1 consistiu de 90 pacientes com superexpressão do HER-2 que foram tratados com trastuzumab- deruxtecan na dose de 5,4 ou 6,4 mg/kg a cada 3 semanas. A Coorte 2 consistiu de 91 pacientes com câncer com mutação ativadora de HER-2, todos os quais receberam a dose de 6,4 mg/kg. Os resultados da coorte 2 foram apresentados na ESMO 2021. As análises da coorte 1 estão em andamento a fim de avaliar o regime de dose ideal nessa população de pacientes.

Foi permitida a entrada de pacientes com metástases em SNC assintomáticas que não estavam recebendo corticóides ou anticonvulsivantes .  O endpoint primário foi a taxa de resposta global (ORR) e os desfechos secundários incluíram duração da resposta, sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida global (OS), taxa de controle da doença e segurança.

A idade mediana foi de 60 anos e 66% eram do sexo feminino e 44% da raça branca.  Mais da metade dos pacientes (57%) nunca fumaram, 40% eram ex-fumantes e 2% eram fumantes atuais. Dos 91 pacientes, 22% haviam sido submetidos a ressecção pulmonar prévia. Todos, exceto um paciente, tinham história de qualquer terapia prévia sistêmica, com mediana de duas linhas anteriores de terapia, geralmente à base de platina.

Com uma mediana de seguimento de 13,1 meses, a ORR confirmada foi de 54,9% (IC 95% 44,2–65,4). Apenas 1% teve resposta completa, mas 54% tiveram resposta parcial e 37% doença estável. A progressão de doença ocorreu em 3%. A taxa de controle da doença foi de 92,3% (IC 95% 84,8–96,9) e a duração mediana da resposta foi de 9,3 meses (IC 95% 5,7–14,7). As respostas foram observadas em todos os subtipos de mutação de HER2, bem como em pacientes com e sem amplificação do gene HER2 e expressão de HER2, e em pacientes que receberam anteriormente terapia anti- HER2. A PFS mediana foi de 8,2 meses (IC 95% 6,0–11,9), e OS media foi de 17,8 meses (IC 95% 13,8–22,1).

Eventos adversos relacionados de grau ≥ 3 ocorreram em 46% dos pacientes, sendo os mais comumente relatados: neutropenia (19%), anemia (10%), náusea (9%) e fadiga (7%). Eventos adversos graves ocorreram em 20% dos pacientes e houve descontinuação do tratamento em 25%, sendo as principais causas pneumonite em 13% e doença pulmonar intersticial em 5%. Doença pulmonar intersticial relacionada a drogas julgada ocorreu em 26% dos pacientes e morte relacionada ao tratamento ocorreu em dois pacientes, sendo ambas decorrentes de pneumonite.

O ensaio clínico é de fase II e necessita de maior follow-up; a despeito disso, demonstrou atividade anti-neoplásica robusta e duradoura do trastuzumab-deruxtecan em pacientes com CPNPC metastáticos/irressecáveis com mutações ativadoras de HER 2 previamente tratados, com uma relação de benefício/risco positiva. Os eventos adversos foram consistentes com estudos prévios e a pneumonite, apesar de apresentar-se em graus 1 ou 2 na maioria dos casos, merece atenção especial, devendo ser diagnosticada e conduzida precocemente.

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Dra. Emmanuely Duarte
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