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RELATIVITY-047: novo combo de imunoterapia no tratamento de primeira linha do melanoma metastático.

Por Dra Samara Aquino

Publicado este mês na New England Journal of Medicine (NEJM), o RELATIVITY-047 é um estudo que avaliou o uso do novo inibidor de checkpoint imunológico, relatlimabe (anti-LAG3), em associação com nivolumabe (anti-PD1) no tratamento do melanoma metastático.

O gene 3 de ativação de linfócitos (LAG-3) é uma molécula de superfície expressa em células imunes, incluindo linfócitos T, e regula negativamente a proliferação destas células e sua função efetora. O LAG-3 é superexpresso em muitos tipos de tumores, incluindo melanoma. LAG-3 e PD-1 são vias distintas de inibição de checkpoints imunes que são frequentemente co-expressas no infiltrado linfocitário tumoral, contribuindo para a inibição de células T mediada pelo tumor. Em modelos pré-clínicos, inibição dupla de LAG-3 e PD-1 mostrou atividade antitumoral sinérgica. O relatlimabe é um anti-LAG3 que se liga a esta molécula e restaura a função efetora dos linfócitos T.

Este é um estudo fase 2-3, randomizado, duplo-cego, global que avaliou a inibição combinada de LAG-3 e PD-1 com relatlimabe-nivolumabe em uma nova combinação de dose fixa comparado com nivolumabe sozinho em pacientes com melanoma metastático ou irressecável previamente não tratados.

Outros critérios de inclusão eram: presença de doença mensurável pelo RECIST 1.1, amostra de tecido tumoral para avaliação de expressão de LAG-3 e PD-1, aqueles que haviam recebido previamente tratamento adjuvante ou neoadjuvante contendo um inibidor de PD-1, CTLA-4, BRAF ou MEK foram elegíveis, se o tratamento tivesse sido finalizado há pelo menos 6 meses antes da data de recorrência, pacientes que receberam interferon foram incluídos, se a última dose foi administrada 6 semanas antes da randomização. Foram excluídos pacientes com melanoma uveal e metástase cerebral ou leptomeníngea não tratada e ativa.

Foram incluídos 714 pacientes, randomizados em uma razão de 1:1 para receber tratamento com uma dose fixa de relatlimabe 160mg com 480mg de nivolumabe ou nivolumabe sozinho, ambas as terapias administradas a cada 4 semanas. Os grupos foram estratificados de acordo com a expressão de LAG-3 (≥1% ou <1%), expressão de PD-L1 (≥1% ou <1%), status de mutação do BRAF V600 e estágio de metástase (M0 ou M1 com lactato desidrogenase [DHL] normal ou M1 com DHL elevado). O tratamento continuou até progressão de doença (PD), toxidade limitante ou retirada do consentimento. Tratamento além de PD inicial era permitido, se os investigadores avaliassem que o paciente teve benefício e sem toxidade inaceitável.

O objetivo primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) avaliado por um comitê de revisão independente e cego. Sendo os objetivos secundários sobrevida global (SG) e resposta objetiva. Análises exploratórias incluíram SLP em subgrupos pré-especificados e qualidade de vida relacionada a saúde.

A expressão de PD-L1 foi avaliado por imuno-histoquímica (PD-L1 IHC 28-8 pharmDx, da Agilent). O LAG-3 foi avaliada com o uso de um ensaio de imuno-histoquímica (IHQ) validado analiticamente (desenvolvido em colaboração com laboratório parceiro), como a porcentagem de células imunes com coloração positiva que tinham uma semelhança morfológica com linfócitos dentro da região do tumor (consistindo no tumor, estroma e margem invasiva) em relação a todas as células nucleadas na região do tumor em amostras contendo pelo menos 100 células tumorais viáveis.

No grupo relatlimabe existia menos pacientes com doença M1a ou M1b (45,6% versus 54%), porém contendo um maior número de pacientes M1c (42,5% versus 35,4%) e uma maior proporção de pacientes com 3 ou mais sítios de doença com pelo menos 1 lesão (31,5% versus 24,2%). Em ambos os grupos 8,4% (n=60) dos pacientes recebeu tratamento adjuvante ou neoadjuvante prévio, sendo interferon o mais comum (6,3% [45 pacientes]), seguido por anti-CTLA-4 (1% [7 pacientes]) e anti-PD1 (0,7% [5 pacientes]). A maioria dos pacientes possuía melanoma não acral (70%), cerca de 45% apresentavam DHL elevado, 38,5% BRAF mutado, 75,3% tinham LAG-3 positivo e 41% com PD-L1 positivo.

Em relação aos resultados, a SLP foi de 10,1 meses no grupo relatlimabe comparado com 4,6 meses com nivolumabe isolado (HR 0.75 [IC 95%, 0.62 a 0.92]; P=0.006). A porcentagem de pacientes com sobrevida livre de progressão aos 12 meses foi 47,7% para combinação e 36% para monoterapia. Em ambos os grupos de tratamento a estimativa de mediana de SLP foi maior para aqueles com expressão de LAG-3 ≥1% (12,5 x 4,7 meses, HR 0.75 [IC 95% 0,59-0,95]), contudo também foi visto um benefício naqueles com LAG-3 <1% (4,8 x 2,7m, HR 0.78 [IC 95% 0,54-1,15). No paciente com PD-L1 positivo a SLP foi semelhante em ambos os grupos de tratamento, tendo uma tendência a maior benefício para o grupo combinação naqueles PD-L1 negativos (6,4 x 2,9 meses, HR 0,66). O benefício de tratamento com relatlimabe foi visto independente do status de mutação do BRAF e indicadores prognósticos como estadiamento, nível de DHL e carga tumoral.

Quanto a segurança eventos adversos grau 3-4 ocorreram em 18,4% dos pacientes no grupo da combinação e 9,7% do tratamento isolado, descontinuação por eventos adversos ocorreram em 14,6% do grupo relatlimabe e 6,7% no grupo nivolumabe. Apesar de que não devemos fazer comparação entre estudos, este é um combo que, aparentemente, é melhor tolerado quando avaliamos que 36,4% descontinuaram nivo + ipi devido efeitos adversos no Checkmate067. Ocorreram 3 mortes relacionados ao tratamento no braço experimental comparado a duas mortes no braço controle. Não foram notadas diferenças significativas na qualidade de vida.

Os autores do estudo concluem que relatlimabe e nivolumabe é uma nova opção potencial de tratamento para o melanoma metastático. De fato, necessitamos de dados mais maduros desse estudo, como sobrevida global e taxa de resposta, para uma melhor definição. Agora ficamos com novos questionamentos a respeito do tratamento desse tipo de paciente: qual a performance do combo de LAG-3 versus CTLA-4? Existe racional para sequenciamento com PD-1 de suporte? O que fazer em pacientes com metástases cerebrais e mutação de BRAF?

Referência

Hussein A. Tawbi, M.D., Ph.D., Dirk Schadendorf, M.D., Evan J. Lipson, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34.

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