Recomendações de uso de biomarcadores/ testes moleculares para escolha de tratamento adjuvante com quimioterapia e hormonioterapia em Câncer de Mama Inicial – Guideline ASCO 2022

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Comentado por Cecília Arraes em 22/05/2022

O grande desafio do Oncologista especializado em tratamento de Câncer de Mama é definir o melhor tratamento adjuvante para pacientes operadas up front. No cenário de câncer de Mama, este desafio é ainda maior.  A evolução no entendimento da biologia desta doença nos fez perceber que muito provavelmente, a maioria das mulheres com câncer precoce subtipo hormonal positivo não precisariam de tratamento adjuvante com quimioterapia. Esse questionamento durante muito tempo foi tema de diversas discussões e ensaios clínicos e o único parâmetro que tínhamos para definir a necessidade ou não de quimioterapia adjuvante eram os parâmetros clínicos como: estadiamento do tumor, status axilar, perfil da imuno-histoquímica, características celulares – grau, invasão vascular e linfática- status de menopausa e idade. Com o avanço dos testes moleculares, novas ferramentas emergiriam para tomada de decisão mais correta possível. Nesses cenários, surgiram então o Oncotype Dx, Mammaprint, Endopredict, Prosigna, Breast Cancer Index (BCI), cada um validado por estudos específicos, e em cenários diferentes, tornando difícil a escolha do melhor teste para aplicação clínica. Com objetivo de auxiliar-nos na tomada de decisão de qual teste escolher e em que cenário os aplicar, a ASCO publicou em abril de 2022 um guideline com essas orientações, baseado na literatura já publicada. Desde 2016, a ASCO já recomenda a utilização destes testes e agora, no Brasil, algumas operadoras já incorporaram essa ferramenta na tomada da decisão. Conhecer os testes e sabe-los aplicar torna-se indispensável para uma boa prática clínica.

                                O objetivo foi responder 3 perguntas principais: 1) Quais biomarcadores deveremos utilizar para guiar a tomada de decisão de hormonioterapia adjuvante convencional ou estendida ou quimioterapia adjuvante para um paciente com diagnóstico de câncer inicial em pacientes subtipo hormonal positivo, her-2 negativo?   2) Quais biomarcadores devemos utilizar para definir tratamento em pacientes com câncer de mama inicial Her-2 positivo? 3) Quais biomarcadores deveremos utilizar para definir tratamento adjuvante em pacientes com tumores triplo negativos?

                                Nesse texto procurei simplificar essas recomendações referentes a primeira pergunta, para facilitar ainda mais a decisão do cenário ideal para cada teste, de forma que sejamos o mais assertivo possível. Como os dois principais testes são o Mammaprint e o Oncotype, que além de mais amplos, foram validados e recentemente atualizados, focaremos nesses dois principais testes e apenas citaremos a indicação clínica dos demais.

                                Em relação ao Oncotype DX (análise de 21 genes), as recomendações são para pacientes N0 e N1, pré e pós-menopausa, para definição de tratamento adjuvante com quimioterapia e hormonioterapia.

A) Pacientes linfonodo negativos N0:

  1. Se Recurrence Score (RS) foi 26 ou maior em qualquer faixa etária, deverá ser oferecido tratamento com quimioterapia e hormonioterapia adjuvantes.
  2.  As pacientes menores de 50 anos, o ponto de corte para indicação de quimioterapia e hormonioterapia é RS 16 ou maior.

B) Doença N1 (1-3 LFN positivos):

  1. Pacientes maiores de 50 anos, o teste poderá ser utilizado com segurança e o ponto de corte do RS é 26 ou maior, assim como em pacientes sem linfonodos positivos.
  2. O teste não deverá ser utilizado nas mulheres pré-menopausa.

C) Para as pacientes com doença N2 (4 ou mais LFN positivos), o teste não é recomendado.

Essas recomendações sobre Oncotype Dx foram validadas em dois grandes trabalhos, o TAILORx e o RxPONDER. No primeiro, para as mulheres maiores de 50 anos, com RS intermediário (entre 11 e 25) e doença N0, não foi demonstrado benefício na adição de quimioterapia à hormonioterapia adjuvante. Para as mulheres com < 50 anos, o beneficio da quimioterapia começa a existir para o RS de 16 em diante. O segundo trabalho incluiu pacientes com linfonodos positivos (1-3) e também evidenciou ausência de benefício de quimioterapia em pacientes com > 50 anos e RS 0-25. No RxPONDER, que contemplou 33,2% das pacientes na pre-menopausa, houve diferença em favor da quimioterapia todas as pacientes linfonodos positivos. Portanto, no grupo de 1-3 Linfonodos positivos e pré-menopausa, a quimioterapia continua indicada.

Em relação ao Mammaprint (análise de 70 genes), as recomendações são:

  1. O teste é recomendado para mulheres acima de 50 anos com critérios de alto risco clínico pelo MINDACT, podendo ser N0 ou N1.
  1. Pacientes com < 50 anos, mesmo com critérios clínicos de alto risco e doença N0 ou N1, o teste NÃO deve ser recomendado.
  1. O teste não é recomendado para pacientes com baixo risco clínico ou doença N4

                O Mammaprint foi validado no estudo MINDACT que separou as pacientes em alto e baixo risco clínico. Um total de 6693 pacientes foram classificadas em alto e baixo risco clínico e genômico e o objetivo do trabalho foi avaliar se as pacientes com alto risco clínico e baixo risco genômico teriam sobrevida livre de doença invasiva em 5 anos maior que 92% sem quimioterapia adjuvante. O trabalho atingiu objetivo primário, uma vez que a primeira análise mostrou sobrevida livre de doença invasiva em 05 anos de 94,4%. Na primeira análise a diferença de sobrevida entre os grupos foi de apenas 1,5%. Na segunda análise, com dados mais maduros, houve analise em relação ao ponto de corte de idade. As pacientes maiores de 50 anos não derivaram benefício, enquanto as com menores de 50 anos, sim. No grupo com idade inferior a 50 anos, quem recebeu quimioterapia teve sobrevida livre de metástases (SLM) de 93,6%, enquanto as que não realizaram quimioterapia tiveram SLM de 88,6%.  

Um ponto importante do Mammaprint é que apenas 690 pacientes eram baixo risco clínico, e naquelas com alto risco genômico, não houve benefício da adição de quimioterapia. Pela baixa representatividade desde grupo, o painel não recomenda o uso de Mammaprint nas pacientes de baixo risco clínico.

Abaixo segue os dados resumidos dos critérios clínicos do MINDACT para definir as categorias de risco

Em relação aos demais testes, o Endopredict pode ser usado em mulheres pós menopausa, receptor hormonal positivo e de 0-3 linfonodos positivos. O teste não é recomendado para mulheres na premenopausa.

O PAM50 é indicado apenas em pacientes na pós menopausa sem linfonodos positivos. Esse teste usa nanopartículas para classificar os tumores em subtipos moleculares. A associação do subtipo molecular com o tamanho do tumor, permite criar o ROR (risk-of-recorrence score). Ainda não há estudos prospectivos validando o teste.           

O único utilizado para avaliar benefício de hormonioterapia estendida é o Breast Cancer Index (BCI). Ele se aplica a mulheres com no máximo 1-3 linfonodos positivos que não apresentaram recorrência após 5 anos de tratamento adjuvante.

Este guideline da ASCO foi publicado em bom momento e nos ajuda a nos familiarizarmos com os testes e aplica-los na nossa prática. Fazer uso dos recursos é indispensável para uma Oncologia sustentável, sempre com objetivo de melhorar a assistência ao paciente, melhorar desfechos e, sobretudo, personalizar o cuidado. Nosso próximo objetivo é tornar os testes acessíveis a toda população com Câncer de Mama inicial.

Referência:

1.           F. Andre et al, – Biomarkers for Adjuvant Endocrine and Chemotherapy in Early-Stage Breast Cancer: ASCO Guideline Update – Journal of Clinic Oncology, 19 de abril 2022.

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