Uso de anti -PD 1 no câncer de reto localmente avançado com deficiência do sistema de reparo do DNA (MMR)

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Comentado por: Dra. Emmanuely Duarte

       À luz das evidências atuais, sabe-se que o tratamento do câncer de reto localmente avançado de uma maneira geral é baseado em terapia multimodal, incluindo quimioterapia radioterapia e ressecção cirúrgica. Recentes estudos apontam para resposta patológica completa em até ¼ dos pacientes que utilizam quimioterapia de indução a base de fluorpirimidina e oxaliplatina, seguida de quimiorradioterapia concomitante e então cirurgia. No entanto, essa estratégia tem trazido alguns efeitos adversos relevantes, tais como: disfunção sexual, incontinência urinária, infertilidade, uso de colostomia definitiva em alguns casos e prejuízo na qualidade de vida dos pacientes.

       Devido à elevada incidência de resposta patológica completa e à presença dessas complicações do tratamento, tem sido cada vez mais frequente o desejo pela preservação de órgão com o manejo não cirúrgico da doença; valendo -se, para isso, da resposta clínica completa em substituição à resposta patológica completa por meio da terapia neoadjuvante.

         Cerca de 5-10 % dos adenocarcinomas de reto possuem deficiência do sistema de reparo do DNA (MMR), o que confere no geral, resistência à quimioterapia convencional. O bloqueio do checkpoint imunológico isoladamente demonstrou elevada eficácia em primeira linha no tratamento de tumores colorretais metastáticos, bem como para pacientes com doença refratária ao tratamento, com taxa de resposta objetiva de 33 a 55% , resposta clínica duradoura e sobrevida global prolongada. Com base nesses dados, levantou-se a hipótese de que o anti -PD1 isolado no câncer de reto localmente avançado poderia ter algum benefício também.

       Em junho/2022 foi publicado na New England um estudo de fase II para avaliar a resposta geral e a frequência de resposta clínica completa sustentada ao tratamento neoadjuvante com dostarlimab, um inibidor de PD-1, em pacientes com câncer de reto localmente avançado. Os critérios de inclusão foram: pacientes com 18 anos ou mais, câncer retal em estágio II ou III com deficiência no sistema MMR que tivesse sido diagnosticado com base em critérios clínicos padrão, ECOG 0-1, nenhum uso prévio de tratamento para o tumor retal e nenhuma doença autoimune ou infecciosa ativa, bem como nenhuma terapia imunossupressora recente.

        O dostarlimabe neoadjuvante foi administrado na dose de 500 mg ,EV, a cada 3 semanas por 6 meses (nove ciclos) , seguido por radioterapia padrão (50,4 Gy em 28 frações) concomitante à capecitabina em dose padrão e, em seguida, excisão total do mesorreto. Os pacientes que tiveram uma resposta clínica completa após a conclusão da terapia anti-PD-1 de indução ou quimiorradioterapia subsequentemente foram submetidos a acompanhamento não cirúrgico.

        Os pacientes foram avaliados quanto à resposta clínica com o uso de exames endoscópicos, de imagem e exame retal antes do tratamento, em 6 semanas, em 3 meses e em 6 meses e depois a cada 4 meses após o início do tratamento. A resposta clínica completa foi definida como a ausência de doença residual no exame digital e endoscópico retal, bem como a ausência de doença residual na RM retal. Os desfechos primários que estão sendo analisados são: resposta clínica completa sustentada 12 meses após a conclusão da terapia com dostarlimab (em pacientes não submetidos à cirurgia) ou resposta patológica completa (em pacientes submetidos à cirurgia) após a conclusão da terapia com dostarlimab com ou sem quimiorradioterapia e a resposta global à terapia neoadjuvante com dostarlimabe com ou sem quimiorradioterapia. Apenas o segundo endpoint foi relatado até então.

           Um total de 16 pacientes foram inscritos e tratados.  Desses, 12 completaram os nove ciclos planejados (6 meses) de dostarlimab. O tempo médio de acompanhamento até a coorte de dados clínicos para os 12 pacientes é de 12 meses. Os demais 4 doentes receberam pelo menos uma dose de dostarlimab e continuam a receber tratamento. A mutação BRAF V600E estava ausente em 14 pacientes. A porcentagem de pacientes com resposta clínica completa foi de 100% (IC de 95% 74-100) em 12 pacientes que completaram os 6 meses de terapia. Durante o período de acompanhamento, nenhum paciente recebeu quimiorradioterapia ou foi submetido à ressecção cirúrgica. Como nenhum dos 12 pacientes foi submetido à cirurgia, a avaliação da resposta patológica completa não foi possível. Nenhum paciente teve progressão ou recorrência da doença e todos os 16 pacientes inscritos estão vivos. Até o momento, 4 pacientes tiveram 1 ano de resposta clínica completa sustentada após a conclusão do dostarlimab.

          Nenhum evento adverso de grau 3 ou superior foi relatado. Os mais comuns de graus 1 ou 2 incluíram erupção cutânea ou dermatite (em 31% dos pacientes), prurido (em 25%), fadiga (em 25%) e náusea (em 19%). Anormalidades da função tireoidiana ocorreram em 1 paciente (6%).

            O dostarlimab de agente único foi notavelmente eficaz no câncer retal localmente avançado com deficiência de MMR, fornecendo uma resposta clínica completa em todos os 12 pacientes que completaram o tratamento até o momento. O estudo também fornece uma estrutura para avaliação de terapias antineoplásicas altamente ativas no contexto neoadjuvante, inclusive para outros tumores localmente avançados, como pâncreas e estômago. Apesar dos resultados promissores, convém lembrar que se trata de estudo ainda pequeno e de centro único, necessitando de uma coorte prospectiva maior, com mais diversidade étnica e racial de pacientes.

Referência bibliográfica : N Engl J Med 2022; 386:2363-2376
DOI: 10.1056/NEJMoa2201445

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